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股票代码为（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家为国内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务(CRO)的型高新技术企业，同也提供药品上市许可持有人(MAH)服务。
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药品研发“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理和统计分析、上市后再评价、技
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袁来如此 | 蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告（1_上）：基本概念和临床相关性
作者：广州博济医药 时间：2021-09-07 来源：广州博济医药
     本期《袁来如此》为系列文章《蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告》的第一篇，旨在根据已发表的文献资料，对临床免疫原性的评估作初步介绍，包含相关定义和术语、ADA免疫反应的特点及其临床相关性分析。
 
    由于内容篇幅较长，本文将采取上下篇形式进行推送，《袁来如此》系广州博济医药微信公众号打造的科普学术专栏，敬请垂注！

    评估生物药的免疫原性是开发生物药过程中的一个重大关注点，因为它会影响生物药的安全性和有效性。迄今为止，文献中对药品免疫原性的描述各不相同，这一方面是因为学者们对药品免疫原性的理解程度随时间在不断加深，另一方面要归结为该领域专业词汇不断演变造成了一定的混乱。庆幸的是，随着近年来业界对于评估药品免疫原性所需的数据日益达成了共识，相对统一的表述也逐步形成。


    描述抗药物抗体（ADA）的发生率、动力学和强度、中和能力、与内源性分子或其他上市生物药的交叉反应以及相关的临床影响，可加强对使用这些生物药的患者的护理。为此，需要对描述和分析临床免疫原性数据的术语和定义、呈现数据的方法、ADA的出现/发展与药代动力学、疗效和安全性的关联等评估免疫原性的临床相关性所必需的工具做一个梳理。

导论

    蛋白质药物（也称为生物制剂、生物药或生物制品）和多肽具有诱发免疫原性的潜力，本文中称此类别的药物为“生物药”。在传统意义上，多肽虽然不被认为是生物制剂或蛋白质药物，但仍可能具有类似于蛋白质的免疫原性。美国和欧洲监管机构目前将多肽区分为重组（生物）实体与合成（化学）实体，要求分别提交不同的生物制剂许可证申请（BLA）/营销授权申请（MAA）。


    具有免疫原性的药物能造成的临床后果各不相同，没有任何临床效果或者严重、危及生命的反应都有可能发生。抗药物抗体（ADA）可引起输液反应（infusion reactions）、过敏反应（anaphylaxis）以及免疫复合物（immune complex）介导的疾病，ADA还导致次级治疗失败（即疗效的损失），在极少数情况下，还可能引起更严重的不良事件，如缺乏综合征（deficiency syndromes），例如血小板减少症（thrombocytopenia）和纯红细胞发育不全（pure red cell aplasia）。因此，ADA是一个涉及生物药的安全性和长期疗效的医学难题，在临床研究期间评估患者ADA的出现和发展十分关键，而且并不能单纯只是以临床症状为关注点，需要密切关注和评估ADA的产生和发展的机制性问题。因此，阐明ADA响应及其临床特点与其造成的相关后果，借以指导医疗实践，是至关重要的。


    近年来行业界已经开发出各种方法来降低蛋白分子的免疫原性，包括使用全人类蛋白质序列、修改已知或预期的免疫原显性表位、使用哺乳动物细胞系统生产药物、实施先进的生产方法和分析表征技术。但是，人类免疫系统仍然可以感知来自生物药的“异质性/非自我性”或“危险信号/自身压力”等因素，从而对生物药产生特定的免疫反应。


    事实上，大多数已批准上市的生物药物都是免疫原，ADA的发生率可以达到90%以上。更重要的是，ADA及其临床后遗症的发生率在同类产品之间以及患者群体之间可能有很大差异，这妨碍了对免疫原性的预测。所以，我们必须在临床研究时加以监测。这种差异可能是由于使用不同的生物分析方法、数据解释方法，以及大量产品特异和患者特异等因素所造成的。而使这一问题更加复杂的是，用于收集、分析和呈现免疫原性结果的术语和方法缺乏一致性和标准化。


    生物药标签或处方会在不同程度上描述临床免疫原性，但往往只提到在关键的临床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗体（NAb）的总体发生率。这些有限的信息并不足以真正告知医生和患者在临床实践中使用该药物的真正收益与风险，对ADA相关事件缺乏充分和一致的描述可能导致临床医生错误地管理患者的用药。


    为了给患者提供最佳的治疗计划，有关免疫原性的具体信息可在如下情况下让医生受益：在启动治疗方案时的安全性考量，在可接受的安全性前提下如何维持治疗效果，以及提供在患者中出现ADA时如何应对的选项。示例包括：在初次给药或间歇性重新给药时出现过敏反应的风险；在存在ADA的情况下，以实现治疗效果为目标的给药策略，以及在何种情况下需要停止治疗，或者评估切换到其他同类产品或具有不同作用机制的产品的后果。因此，产品标签需要描述ADA的发生率、程度、始发时间、持续时间、中和能力、与内源性分子或其他上市生物药的交叉反应，以及其临床相关阈值，以便在临床上优化使用该生物药治病的疗程。

    因此，本文将探讨与生物药的免疫原性相关的，常用于产品免疫原性描述的术语和定义，数据分析和呈现方法，以及临床医生评估免疫原性的临床相关性的指南，并且对临床研究中评估ADA时所用的采样模式以及相应结果的解释和呈现提出了具体建议。由于药物开发阶段或药物警戒目标以及对特定风险的具体评估不同，相关数据的分析和解释也会有所不同，因此，上述建议将作为一般方法加以推荐，以增进对免疫原性的理解，但这并非意味着能够以其取代当前的监管指导文件、与卫生机构协商的结果、合理的科学判断。

定义和术语

     在免疫原性研究中的常见定义或术语汇集如下：

     •生物药：此术语指使用生物技术生产出的治疗性蛋白药物，包括单克隆抗体（mAbs）和多肽、一些血浆衍生产品（例如，凝固因子替代产品）和使用天然方法生产的蛋白质（例如，治疗性酶和毒素），但不包括：寡核苷酸、细胞产品和疫苗。生物药包括多肽，无论是用何种方法，化学合成的或生物系统表达生产的，也无论目前监管机构对生物药是如何定义的。


    •抗药物抗体（Anti-Drug Antibody，ADA）：能与生物药反应，结合的抗体，包括用药前存在的宿主抗体（能与目前使用的生物药发生交叉反应的宿主抗体，称为“基线ADA”）。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他术语包括：抗治疗抗体（Anti-Therapeutic Antibody，ATA），抗产物抗体（Anti-Product Antibody，APA），或抗生物抗体（Anti-Biologic Antibody，ABA）。


     •药物结合抗体（Binding ADA）：所有ADA本质上都是“结合”抗体。因为，它们都经体外测试的方法确定与生物药分子结合。这个定义不涉及其在人体体内活性的相关性，即这种结合是否产生临床效应。通常，滥用此术语的情况是仅将其应用于非中和性抗体，而事实上，中和性抗体也属于药物结合抗体这一大类别。


     •中和性ADA（NAb，Neutralizing ADA）：通过体外试验或动物生物学方法确定的，能够抑制或减少生物药分子药理活性的ADA，无论其人体临床的相关性如何，即无论测试结果与受试者上的临床效应是否有关。


     •非中和性ADA（non-neutralizingantibody，non-NAb）：ADA与生物药分子结合，但不抑制其药理活性（经体外测试或基于动物的生物学方法测定），无论其人体临床的相关性如何，即无论测试结果与受试者上的临床效应是否有关。


     •药物维持性ADA响应：能降低生物药体内清除率的ADA免疫响应，该生药物的半衰期在其与此ADA结合的状态比在其未结合的状态要更长（通过统计学方法判断的）。与ADA结合后的药物可能有药理活性（与非中和性ADA，即non-NAb结合时），也可能没有药理活性（与中和性ADA，即NAb结合时）。


     •药物清除性ADA响应：能增加药物体内清除率的ADA（NAb或non-NAb）免疫响应（通过统计方法判断），这里是ADA免疫响应（不是ADA本身）被视为“清除性”的。这个和上一个定义描述了ADA对生物药分子造成的某种后果，即该生物药体内清除率的变化。ADA对药物清除率的影响涉及多层面的机制：循环中免疫复合物晶格（circulating immune complex lattice），补体结合，Fc受体结合等。一般来说，除了药物的正常清除途径外，ADA与生物药分子形成的免疫复合物是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫复合物的大小取决于抗原和抗体的浓度，在某些情况下，ADA可能只在超过一定滴度阈值的情况下才会增加药物体内清除率。


     •人抗鼠抗体（Human Anti-Murine Antibody，HAMA）：对存在于鼠源或人源化的mAb药物分子上的鼠原表位的人类抗体。从字面上看，这个术语可以解释为：对某个mAb药物产生的ADA可能与其他含鼠序的抗体发生交叉反应。将含有鼠序的mAb药物给予ADA阳性的患者可能会是一个问题。当未确认ADA与其他鼠源抗体有交叉反应时，建议避免用HAMA代表对鼠源抗体药物的ADA。


    •人抗嵌合体抗体（Human Anti-Chimeric Antibody，HACA）：人类对存在于嵌合体mAb药物分子中非人类表位（通常是：人+另一物种，通常是小鼠）产生的抗体。从字面上看，这个术语可以解释为ADA可能与其他嵌合体抗体发生交叉反应，给ADA阳性受试者服用其他嵌合物抗体药物可能会是一个问题。当未确认ADA与其他嵌合体抗体发生交叉反应时，建议避免使用HACA代表对嵌合体mAb药物的ADA。


     •人抗人抗体（HAHA）：对存在于人源化的或完全人类的mAb药物分子中的人/人源化的表位产生的ADA。从字面上看，这个术语可以解释为该ADA可能与其他基于人类序列的抗体发生交叉反应。因此，给ADA阳性的受试者服用其他人类mAb药物可能会是一个问题。当未确认ADA与其他基于人类序列的抗体发生交叉反应时，建议避免使用HAHA代表对人源或人mAb药物的ADA。


     •风湿因子（RF）：一种内源性免疫球蛋白，通常结合IgG的Fc部分。RF通常存在于患有自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）患者的血清中。风湿因子有时也会出现在其他疾病患者，甚至健康个人的血清中，并可能干扰ADA检测方法。


     •预先存在的ADA：指在治疗前（或临床研究开始之前），受试者体内存在的与生物药反应的抗体。此术语与“基线ADA”类似，严格地用于代表治疗开始前检测到的与药物反应的抗体，而不论这种反应的起因（即无论患者是否在过去接受同一药物，或因接触其他药物/抗原后，所产生的能交叉反应的抗体）。


    •治疗引起的ADA：在服用生物药之后产生的新ADA（血清转化），即在没有预先存在的ADA的受试者中，在最初服用药物后的任何时间内形成的ADA。

 
    •治疗增强的ADA：预先存在的ADA，在服用生物药后被提升到更高水平。即在初始服用药物后的任何时间内，ADA的滴度以科学合理的倍数（如4倍或9倍）超出基线滴度。


    •ADA流行率（prevalence:）：所有在任何时间点具有药物反应抗体（包括预先存在的抗体）的受试者与可以评估的人群的比值。此术语与 ADA 发生率不同（见下文）。


    •ADA发生率（incidence）：在研究期间发现有血清转化或增强其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治疗-出现ADA”的同义词，ADA发生率为治疗引起的和因治疗增强了的ADA阳性受试者的总和与可以评估的人群的比值。术语“ADA比率（rate）”不应用于代表ADA发生率，因为“rate”通常意味着一个测量单位随时间的变化，而"发生率"是测量单位与相关单位总群体的比值。此术语与 ADA 流行率不同（见上文）。


    •滴度（titer）：样本中ADA水平的准定量表达。通过采用基于连续倍比稀释的测试方法，滴度被定义为样品（包括MRD，最低稀释度）产生阳性结果（即高于预定的“切点”值的结果）的最高稀释倍数的倒数，例如，稀释1/100=滴度为100。滴度也可以在用对数转换后呈现。或者在切点值处，通过从稀释曲线插入值，来推导滴度。

临床免疫原性的分析与报告

    与预定的临床研究策略（如：在关键临床研究中设定的剂量）相关的综合性的免疫原性分析策略和计划对于阐明免疫原性数据的临床相关性至关重要。


     应当使用灵敏和验证过的分析方法对ADA进行测试，并采用适当的策略来阐明免疫原性。在检测到ADA之后，特别是在后期临床研究中，需要评估ADA反应的强度（滴度）与其体外的中和能力。ADA的其他特征，如免疫球蛋白亚型（subclass）或等型（isotype）的测定、域映射（domain-mapping）、相对结合亲和力、与内源性蛋白质的交叉反应性或ADA的补体激活能力，也可能需要评估，但这往往取决于对特定产品、特定临床适应症或某些基于风险评估的需要。


    还可以根据动力学特性进一步描述ADA的属性，即药物暴露后，什么时候这些抗体最早出现（ADA的发生，onset）以及持续多长时间（ADA的持续时间，duration）。ADA的任何上述属性和动力学特征都可能与其临床效果相关。因此，临床研究的ADA结果可以表述为：（a）ADA免疫反应的特征；（b）ADA与药代动力学（PK）的关系，以及药效动力学（PD）生物标志物的关系；（c）ADA与所测试药物的临床安全性和有效性的关系。


    ADA的临床后果可能从没有明显临床效果到疗效缺失（初级治疗失败）、疗效损失（次级治疗失败）或因生物药物暴露量改变而药效增强、药物不良反应（与给药有关的全身或部位反应），以及严重的药物不良反应（过敏和与内源性分子的交叉反应和中和相关的独特的临床问题）。因此，详细考察ADA或其属性与各种临床后遗症之间的任何关联就变得非常重要。


    一方面，清除性ADA的免疫反应（对PK的影响明显）和非清除但是中和性的ADA响应（如低滴度的NAb对PD的明显影响）可能会对临床疗效产生负面影响，但另一方面，ADA的存在并不一定排除ADA阳性患者使用该药物，因为临床药效最终取决于ADA对PK和PD的影响程度。因此，ADA与PK/PD的关系是一个重要的附加考虑因素，但并不一定就会导致临床上的不良后果。

 
特别声明
    本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道等公开渠道，不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。
 
参 考 文 献

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