广州博济医药生物技术股份有限公司
股票代码为(300404)创建于2002年,2015年在深圳创业板上市,是一家为国内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务(CRO)的型高新技术企业,同也提供药品上市许可持有人(MAH)服务。
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药品研发“一站式”服务包括:新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理和统计分析、上市后再评价、技
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公司总部设在广州市天河区智慧城,拥有近3000平米的现代化办公场所,汇聚了近700名经验丰富,学识渊博,思维敏捷的中高级医药研究人才和注册法规专家。
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博济医药始终坚持“诚实、守信、专业、权威”的经营理念,截至2018年6月末,公司累计为客户提供临床研究服务500余项,基本涵盖了药物治疗的各个专业领域;累计完成临床前研究服务300多项。经过十五年的发展,博济医药在技术实力、服务质量、服务范围、营业收入、团队建设等方面都已跻身我国CRO公司的领先位置,成为我国本土大型CRO公司的龙头企业。
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  • 袁来如此 | 蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告(下):基本概念和临床相关性
    2021/09/13
    上周,“袁来如此”专栏根据已发表的文献资料,对临床免疫原性的评估作初步介绍(袁来如此 | 蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告(1_上):基本概念和临床相关性 )。本期将延续上期内容,重点就确定ADA免疫反应的特征以及ADA临床相关性分析等方面进行探讨。 本期内容是《袁来如此》专栏的最后一期,感谢各位读者对本栏目的关注与支持!未来博济医药将继续在相关学术领域深耕,适时推出科普学术专栏,敬请期待! 确定ADA免疫反应的特征 对临床免疫原性解释的一个基本指标是ADA在该研究中或在可比较的所有同类研究中的发生率。经过验证的ADA测试方法将样品表征为ADA阳性和阴性。此外,当使用易受药物干扰的检测方法时,建议将含有药物干扰的样品划定为第三类—ADA-无结论。早先的文献中最初建议,此类样品应报告为“阴性,但可能有药物干扰”,其目的是想表达:此类样本的ADA状况未确定或测试结果可能不准确。然而,新的生物分析技术和样品预处理步骤(例如,酸分离),经过仔细优化和验证,是能够提供准确结果的,这应该会帮助减少ADA无结论的样品。ADA的生物分析策略和技术细节不在本文讨论的范围之内,但后续"生物分析注意事项"中简短地讨论了可能影响免疫原性结果的方法学问题。 首先,需要根据体外测试方法得出的数据对受试者的ADA状态进行分类,建议根据以下定义对受试者的每个样本进行分类(“样本ADA状态”): • ADA 阳性样本:当在样本中检测到 ADA ,该样本被视为阳性。 • ADA 阴性样本:当未检测到 ADA 且同一样本中药物不存在或即便存在,但具有已被证明不会干扰ADA检测的水平,则该样本被视为阴性。 • ADA 无结论样本:当未检测到 ADA ,但样本中存在药物,其水平可能干扰 ADA 的检测方法,则不能无可争议地确认该样本为阴性,最好将其归类为 ADA-无结论样本。 • 不可测评样品:样品由于样品量不足、处理不当或样品收集、处理、储存等错误而无法测试 ADA 状态(“未检测的样品”)的样品。 需要对上述定义作出以下澄清:“检测到”意味着药物分子特定的ADA得到确认(confirmed)。此外,测定的“药物耐受性”(不干扰ADA检测方法的最高药物浓度)并不是一个绝对数值,因为每个受试者之间会有所不同(由于ADA引起免疫反应的亲合性不同)。众所周知,人体的免疫反应因受试者而异,并且检测中所使用的阳性对照品的性质也不能外推到临床样本中去。但是,目前实用的方法也只是使用一个或多个ADA阳性对照品来开发检测方法。这样开发的方法能够耐受高于预期最高的血液药物浓度,而不至于受到药物的干扰。 因此,制药厂家可以考虑采取保守的方法,例如将ADA检测方法的药物耐受水平提高到ADA样本中预期药物浓度峰值的两倍。同时,在可行的情况下,在预期血药浓度最低(低谷浓度,trough concentrations)或处于药物“洗净washed out”阶段来采集ADA样品,这样的取样策略可以更准确地检测ADA。值得注意的是,用“边界阳性(borderline positive)”一词来描述具有位于检测切点(assay cut point)上方的阳性结果的样本(经确认存在ADA)是不合适的,这些是阳性样本,其滴度至少等于检测方法所需的最小稀释度(MRD)。 其次,根据样本的ADA状态,建议使用以下定义确定每个受试者的治疗-免疫原性显现的状态(受试者ADA状态): •可评估受试者:该受试者在治疗或后续观察期间至少获取了一个适合做ADA检测的样本(有可报告结果)。只有可评估受试者会用于计算治疗引起ADA的发生率。建议在适合检测抗体的时间点采集样本,如"采样"部分所述。 •不可评估受试者:在治疗或后续观察期间,服用药物后一个样本也没有采集到(或者没有可报告的结果)的受试者。然而,虽然该受试者被排除在治疗-免疫原性显现的分析之外,但如果基线样本有可报告的结果,则该受试者应纳入预先存在ADA的人数中。另一方面,如果一个不可评估受试者的所有样本都无法评估或没有可报告的结果,那么该受试者就不参与任何免疫原性分析。 •ADA阳性受试者:在治疗或后续观察期间的任何时间取样,至少有一个治疗引起或治疗增强的 ADA 阳性的样本。 •ADA阴性受试者:在治疗或后续观察期间的任何时间取样,没有一个治疗引起或治疗增强的 ADA 阳性的样本。 •ADA无结论受试者:不能无可辩驳地归类为 ADA 阴性的受试者。为此类别建立一个单一的定义是不可行的:因为对于不同类别的产品和不同情况,存在多种可能的原因导致这种状况。因此,在开发生物药时,应将药物的免疫原性风险的概况、先前使用该药物的经验、同类药物的标签信息或相关文献和/或与监管机构的讨论等,全面纳入考虑和评估,以便对ADA无结论受试者定义一个合用(fit-for-purpose)的类别。 例如: a.尽管在受试者使用某个高风险药物治疗期间(包括随访观察期)观察到一些ADA阴性样本,但其他多个样本都属于无结论样本,以致无法对受试者的ADA状态得出明确结论。 b.尽管在受试者使用低风险药物治疗期间(包括随访观察期)的所有样本都是ADA阴性,但最后一个可评估样本是个无结论样本。因此,保守的说法就是这个受试者是ADA无结论受试者。当然,如果不这样判定,就应当提出合理的科学证据。 将对ADA检测呈阴性,但能检测到药物(或其浓度在该方法的药耐限量之上)的样本判定为ADA-无结论样本可能是一个存在争议的问题。普遍持有的观点是:ADA样本检测的结果应“按原样”报告,即仅有阳性或阴性这两种结果,这些结果可根据其它测试(如PK和PD)的结果加以审视;如果对ADA阴性结果的怀疑有进一步的证据(基于其它检测),则需要进一步解释。但是,此方法假定进行其他适当的测试,即它们能够容忍ADA的存在,并且有足够的敏感性和选择性,因而足以证明ADA的效果。 可能出现的另一个有争议的问题是:ADA无结论受试者是否应包括在具有ADA结果(报告为ADA阳性或阴性的比例)的受试者总数(分母)中。 另一种观点认为,ADA无结论受试者不应包括在分母中,因为“药物不耐受”的ADA检测方法会报告假阴性数据。另一方面,如果ADA无结论受试者只占被评估受试者的一小部分,免疫原性风险被认为较低,或因为无法完全地确信所测定的“药物耐受性”(因其不是一个很准确的限度),则包括这些受试者是可以接受的。例如,在某些肿瘤药物研究中,包括 ADA-无结论受试者可能是合理的,这些研究通常使用高剂量的药物(导致药物的血清低谷浓度的水平较高),药物洗净期(washout periods)也常常无法实现。 如果是这样做的话,就应该在药品标签上清楚地解释相关注意事项。无论做何决策,都应该对 ADA 检测方法与其药物容忍限度有良好的理解,使用多个 ADA 阳性对照,使用来自正交的检测方法或技术的支持性数据,与相关医药监管机构进行协商。 最后,值得注意的是,在临床研究设计中,一个重要的考虑因素是建立一个采样策略,即在预期药物浓度最低(低谷浓度)或消除阶段(药物洗出)时采集样本,以增加准确检测到和正确报告 ADA 的可能性。在将受试者及其样本分成上述“ADA状态”的类别之后,建议从不同角度对组合数据集进行详细评估。如果样本大小允许,也应该按每个相关变量,如:剂量、给药频率、给药途径、给药次数、药物暴露天数(每天注射一次或多次药物)、同时用药(特别是免疫调节剂)等等,进行分析。ADA临床相关性分析 评估ADA阳性样本的临床相关性的第一步是以不同的方式将数据可视化。可视分析的程度将取决于药物所处的开发阶段、样本数量和ADA发生率(ADA阳性受试者越多,数据的统计相关性或对“趋势”的判断更可能是有价值的)。因此,数据分析的类型和范围应以合理的科学判断与相关医药监管机构的协商为出发点和动力。一些有价值的ADA 属性分析类型如下: • 预先存在的ADA、滴度和增强(boosting): -基线ADA阳性受试者占其基线样本的受试者总数(经ADA测试,有可报告的结果)的百分比; -基线ADA阳性样本的滴度范围(中位和四分位数[IQR]范围); -服用生物药后ADA阳性基线受试者中ADA阳性受试者显著增加的百分比:即在初始给药后,采集到的任何一个样本具有ADA滴度,并且该滴度以科学上合理的幅度,如4倍或9倍,超越基线滴度。 • ADA发生率和滴度: -ADA总体发生率:治疗增强和治疗引起ADA阳性受试者的总和,除以可评估受试者的总数,而得出的百分比。不包括给药后没有任何样本供评估,基线阳性的受试者。 -治疗引起的ADA发生率:治疗引起ADA阳性受试者总数,除以可评估的,基线ADA阴性的受试者总数,而得出的百分比。此外,需要报告此组受试者滴度的峰值和范围(中位数、IQR)。 •中和性ADA:如果适用的话,按上文所述分析报告预先存在的NAb、增强和发生率。如果ADA在所有受试者中都是中和性ADA,则无需作单独的分析。 •ADA动力学:ADA出现的时机及其持续时间对于临床医生监测治疗的进展非常有用。抗体的持续性在几个病例中显示与临床效应相关联。 对药物开发人员而言,关于ADA动力学知识有助于优化同一生物药后续研究中的采样计划,以及作为药物上市后药物警戒计划的一部分,助力ADA监测计划的优化、风险的管理和缓解。 ADA动力学的图像表示是最有用的。例如,图1中说明了ADA开始和ADA持续时间的双变量图;图2中所示为瞬时态与持续性ADA频率图。当ADA阳性受试者数量较多(例如≥20),并且研究持续时间足够长,足以识别其发育后持久性抗体(例如≥1年)时,这些类型的图表蕴含的信息最丰富。 图1.治疗引起的ADA动力学: 发生和持续时间。ADA阳性结果持续时间与ADA发生时间的示意图。垂直和水平网格线绘制在分布的四分位数处:这有助于确定ADA的持续性或瞬时性是否与在患者中观察到ADA的时间相关。为了保证评估的准确性,只有那些ADA始发时间是上次访问前至少16周,或者在上次访问时或之前是ADA阴性的患者,才应列入此图。在解释此示意图时,应牢记在较晚的ADA始发时间的最大持续时间将按比例减少。图中的符号可以指示所选择的变量(本例中是剂量),临床效应,如:对疗效的影响(例如:是,否,和研究中断),不良反应(例如:是,否,和研究中断)等。 当样本量足够大时,还建议对结果进行更多的统计描述。这种客观的方法可以防止由于主观偏见而曲解结果。但值得注意的是,对于样本量大小的评估应根据具体情况判断,也要取决于临床研究的设计。建议采用以下计算方法: (a)ADA的始发(Onset):指在研究中初次给药到发现第一例治疗引起ADA的时间段。使用实际经过的时间是计算该时间段的理想选择,不过使用最初设定的研究时间段也是可行的。计算“ADA 出现的时间中位值(median time to ADAdevelopment)”和四分位数 Q1 和 Q3,可以分别用来解释50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA始发时间。分析ADA始发相关的其他参数可以是:“到ADA始发的给药次数"或 "到ADA始发的药物暴露天数”。 (b)ADA的持续时间:指药物引起的ADA的寿命。计算和报告诱导发生的ADA响应的中位持续时间和IQR,对于评估其与临床效果的相关性,是最客观的方法。但粗略地将 ADA 分类为瞬时性与持续性的方法占主导地位。虽然没有必要使用此类术语进行分类,但在应用这些术语时,使用统一定义就变得非常重要了。因为天然(内源性)的人类IgG1,IgG2和IgG4的半衰期大约在21-25天左右,五个半衰期大约等于16周。如果ADA只被药物诱导产生,并且从未被重新刺激或增强(一种"瞬时态"抗体),它将受人体的天然清除机制的约束。因此,ADA预计将在五个半衰期之后被完全清除(实际上只剩下微不足道的3%)。因此,可以用此现象区分瞬时性(血清返还sero-reverting)与持续性ADA,并建议用以下方法来评估ADA的持续时间: • 瞬时性 ADA 响应: –药物治疗引起的ADA在治疗或后续观察期间只在一个采样时间点检测到(不包括最后一个采样时间点,除非在之后被证明无法检测到),否则应视为持续性的,或: –药物治疗引起的ADA在治疗期间(包括随访期,如果有的话)有两个或两个以上采样时间点被检测到,其中第一个和最后一个ADA阳性样本(无论中间有任何阴性样本)是小于16周的时间段间隔,并且受试者在最后一个采样时间点是ADA阴性。 • 持续性 ADA 响应: –药物治疗引起的ADA在治疗期间(包括随访期)有两个或两个以上采样时间点被检测到,其中第一个和最后一个ADA阳性样本(无论中间有任何阴性样本)间隔有16周或更长,或: –药物治疗引起的ADA发生率仅在治疗研究期的最后一个采样时间点,或者与上一个ADA阴性的间隔不到16周的采样时间点。虽然很少见,但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主导地位,则应用5周(而不是16周)的时间段来修改瞬时性和持续性ADA的定义。这是因为IgG3和IgA的半衰期比其他IgG短(IgG3为7天,IgM和IgA为5天)。 请注意,治疗增强的ADA被排除在ADA动力学分析之外,因为这种类型的免疫反应在机制上有所不同。在预先存在的ADA非常普遍的情况下,单独描述增强ADA的动力学可能很有用。这时,无需将ADA响应分为瞬时性(transient)和持续性响应。计算ADA的中位持续时间和四分位数(Q1和Q3)后就可以分别描述50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA持续时间。四分位数方法可以更好地阐明ADA持续时间与临床效应之间的关系(如果有的话)。最后一点,将瞬时性和持续性抗体分别定义为在研究结束前消失和在最后研究时间点仍然存在的抗体,是不太合适的,这是因为瞬时性和持续性ADA的定义将取决于临床研究的长度,而并非ADA实际持续的时间。如果使用这样的定义,较长的临床研究会将ADA的性质偏颇地判断为"瞬时性抗体"。 • NAb 发生率和动力学: 当研究结果表明:受试者可以根据他们是否拥有NAb与non-NAb 而分组时,可以运用上文所述方式,分别详细考察每个组NAb的发生率和动力学。 • 交叉反应性: 当生物药物分子与内源性蛋白(全部或部分)相同或几乎相同时,评估ADA与内源性蛋白的交叉反应性非常重要,因为人们越来越担心这种ADA可能导致以内源性蛋白质耗尽为特征的自身免疫性综合征。将具有交叉反应性的ADA和对药物分子的ADA滴度和动力学进行比较会有助于评估相关疾病的恶化。 图2.治疗引起的ADA发生动力学: 一个研究实例中的瞬时和持续ADA免疫反应的发展。每一点表示在所示发病时间出现ADA的受试者的百分比,其持续时间可能是短暂的或持久的。在此示例中,10%的受试者有 2个月的ADA始发时间,其中4%具有瞬时性ADA响应,6%具有持续性 ADA响应。类似的,在6个月的ADA始发时间,0.5%有瞬态ADA响应,5.5%有持续的ADA响应。该图的横轴也可以使用剂量。 可以使用替代方法描述这些ADA的属性。但是需注意的是,主观性的术语应该避免,因为它们可能被错误地解释为暗示与临床效应某种程度的关联性。例如,ADA阳性人群的滴度可以报告为中位数和四分位数范围(IQR),但不宜使用诸如“高”或“低”等词语,因为人们可能错误地认为高滴度的抗体与临床效应相关(即引起不良事件),而低滴度的抗体则不会(即良性)。 图3.ADA滴度动力学。研究中随时间变化的这种滴度图有助于确定ADA水平在治疗过程中是否随时间而变化。每个框图表示滴度范围、Q1、中位数(Q2)、Q3,不包括异常值(星标)。 ADA数据可以酌情以表格、文本或图像等形式显示。其中,以表格形式提供原始数据可以帮助监管机构能够进行独立的分析,以验证所提交的结果。当在表格中提供样本分析结果时,最好包括:受试者识别号、临床站点识别号(姓名或编号)、计划的随访或给药访问(预定时间点)、给药剂量/频率、样本采集日期(实际时间点)、测定的药物血清浓度、样本ADA的状态和滴度、中和能力状态等。ADA阳性受试者数量很少的研究可能会限制某些数据分析的进行。总结与前瞻 此文为本《蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告》系列的第一篇,包含相关定义和术语、ADA免疫反应的特点以及其临床相关性分析。后续文章将涉及ADA状态与PK/PD,临床安全性和疗效的关系。 特别声明本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方,请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道等公开渠道,不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。 参 考 文 献 1. 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  • 袁来如此 | 蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告(1_上):基本概念和临床相关性
    2021/09/07
    本期《袁来如此》为系列文章《蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告》的第一篇,旨在根据已发表的文献资料,对临床免疫原性的评估作初步介绍,包含相关定义和术语、ADA免疫反应的特点及其临床相关性分析。 由于内容篇幅较长,本文将采取上下篇形式进行推送,《袁来如此》系广州博济医药微信公众号打造的科普学术专栏,敬请垂注! 评估生物药的免疫原性是开发生物药过程中的一个重大关注点,因为它会影响生物药的安全性和有效性。迄今为止,文献中对药品免疫原性的描述各不相同,这一方面是因为学者们对药品免疫原性的理解程度随时间在不断加深,另一方面要归结为该领域专业词汇不断演变造成了一定的混乱。庆幸的是,随着近年来业界对于评估药品免疫原性所需的数据日益达成了共识,相对统一的表述也逐步形成。 描述抗药物抗体(ADA)的发生率、动力学和强度、中和能力、与内源性分子或其他上市生物药的交叉反应以及相关的临床影响,可加强对使用这些生物药的患者的护理。为此,需要对描述和分析临床免疫原性数据的术语和定义、呈现数据的方法、ADA的出现/发展与药代动力学、疗效和安全性的关联等评估免疫原性的临床相关性所必需的工具做一个梳理。导论 蛋白质药物(也称为生物制剂、生物药或生物制品)和多肽具有诱发免疫原性的潜力,本文中称此类别的药物为“生物药”。在传统意义上,多肽虽然不被认为是生物制剂或蛋白质药物,但仍可能具有类似于蛋白质的免疫原性。美国和欧洲监管机构目前将多肽区分为重组(生物)实体与合成(化学)实体,要求分别提交不同的生物制剂许可证申请(BLA)/营销授权申请(MAA)。 具有免疫原性的药物能造成的临床后果各不相同,没有任何临床效果或者严重、危及生命的反应都有可能发生。抗药物抗体(ADA)可引起输液反应(infusion reactions)、过敏反应(anaphylaxis)以及免疫复合物(immune complex)介导的疾病,ADA还导致次级治疗失败(即疗效的损失),在极少数情况下,还可能引起更严重的不良事件,如缺乏综合征(deficiency syndromes),例如血小板减少症(thrombocytopenia)和纯红细胞发育不全(pure red cell aplasia)。因此,ADA是一个涉及生物药的安全性和长期疗效的医学难题,在临床研究期间评估患者ADA的出现和发展十分关键,而且并不能单纯只是以临床症状为关注点,需要密切关注和评估ADA的产生和发展的机制性问题。因此,阐明ADA响应及其临床特点与其造成的相关后果,借以指导医疗实践,是至关重要的。 近年来行业界已经开发出各种方法来降低蛋白分子的免疫原性,包括使用全人类蛋白质序列、修改已知或预期的免疫原显性表位、使用哺乳动物细胞系统生产药物、实施先进的生产方法和分析表征技术。但是,人类免疫系统仍然可以感知来自生物药的“异质性/非自我性”或“危险信号/自身压力”等因素,从而对生物药产生特定的免疫反应。 事实上,大多数已批准上市的生物药物都是免疫原,ADA的发生率可以达到90%以上。更重要的是,ADA及其临床后遗症的发生率在同类产品之间以及患者群体之间可能有很大差异,这妨碍了对免疫原性的预测。所以,我们必须在临床研究时加以监测。这种差异可能是由于使用不同的生物分析方法、数据解释方法,以及大量产品特异和患者特异等因素所造成的。而使这一问题更加复杂的是,用于收集、分析和呈现免疫原性结果的术语和方法缺乏一致性和标准化。 生物药标签或处方会在不同程度上描述临床免疫原性,但往往只提到在关键的临床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗体(NAb)的总体发生率。这些有限的信息并不足以真正告知医生和患者在临床实践中使用该药物的真正收益与风险,对ADA相关事件缺乏充分和一致的描述可能导致临床医生错误地管理患者的用药。 为了给患者提供最佳的治疗计划,有关免疫原性的具体信息可在如下情况下让医生受益:在启动治疗方案时的安全性考量,在可接受的安全性前提下如何维持治疗效果,以及提供在患者中出现ADA时如何应对的选项。示例包括:在初次给药或间歇性重新给药时出现过敏反应的风险;在存在ADA的情况下,以实现治疗效果为目标的给药策略,以及在何种情况下需要停止治疗,或者评估切换到其他同类产品或具有不同作用机制的产品的后果。因此,产品标签需要描述ADA的发生率、程度、始发时间、持续时间、中和能力、与内源性分子或其他上市生物药的交叉反应,以及其临床相关阈值,以便在临床上优化使用该生物药治病的疗程。 因此,本文将探讨与生物药的免疫原性相关的,常用于产品免疫原性描述的术语和定义,数据分析和呈现方法,以及临床医生评估免疫原性的临床相关性的指南,并且对临床研究中评估ADA时所用的采样模式以及相应结果的解释和呈现提出了具体建议。由于药物开发阶段或药物警戒目标以及对特定风险的具体评估不同,相关数据的分析和解释也会有所不同,因此,上述建议将作为一般方法加以推荐,以增进对免疫原性的理解,但这并非意味着能够以其取代当前的监管指导文件、与卫生机构协商的结果、合理的科学判断。定义和术语 在免疫原性研究中的常见定义或术语汇集如下: •生物药:此术语指使用生物技术生产出的治疗性蛋白药物,包括单克隆抗体(mAbs)和多肽、一些血浆衍生产品(例如,凝固因子替代产品)和使用天然方法生产的蛋白质(例如,治疗性酶和毒素),但不包括:寡核苷酸、细胞产品和疫苗。生物药包括多肽,无论是用何种方法,化学合成的或生物系统表达生产的,也无论目前监管机构对生物药是如何定义的。 •抗药物抗体(Anti-Drug Antibody,ADA):能与生物药反应,结合的抗体,包括用药前存在的宿主抗体(能与目前使用的生物药发生交叉反应的宿主抗体,称为“基线ADA”)。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他术语包括:抗治疗抗体(Anti-Therapeutic Antibody,ATA),抗产物抗体(Anti-Product Antibody,APA),或抗生物抗体(Anti-Biologic Antibody,ABA)。 •药物结合抗体(Binding ADA):所有ADA本质上都是“结合”抗体。因为,它们都经体外测试的方法确定与生物药分子结合。这个定义不涉及其在人体体内活性的相关性,即这种结合是否产生临床效应。通常,滥用此术语的情况是仅将其应用于非中和性抗体,而事实上,中和性抗体也属于药物结合抗体这一大类别。 •中和性ADA(NAb,Neutralizing ADA):通过体外试验或动物生物学方法确定的,能够抑制或减少生物药分子药理活性的ADA,无论其人体临床的相关性如何,即无论测试结果与受试者上的临床效应是否有关。 •非中和性ADA(non-neutralizingantibody,non-NAb):ADA与生物药分子结合,但不抑制其药理活性(经体外测试或基于动物的生物学方法测定),无论其人体临床的相关性如何,即无论测试结果与受试者上的临床效应是否有关。 •药物维持性ADA响应:能降低生物药体内清除率的ADA免疫响应,该生药物的半衰期在其与此ADA结合的状态比在其未结合的状态要更长(通过统计学方法判断的)。与ADA结合后的药物可能有药理活性(与非中和性ADA,即non-NAb结合时),也可能没有药理活性(与中和性ADA,即NAb结合时)。 •药物清除性ADA响应:能增加药物体内清除率的ADA(NAb或non-NAb)免疫响应(通过统计方法判断),这里是ADA免疫响应(不是ADA本身)被视为“清除性”的。这个和上一个定义描述了ADA对生物药分子造成的某种后果,即该生物药体内清除率的变化。ADA对药物清除率的影响涉及多层面的机制:循环中免疫复合物晶格(circulating immune complex lattice),补体结合,Fc受体结合等。一般来说,除了药物的正常清除途径外,ADA与生物药分子形成的免疫复合物是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫复合物的大小取决于抗原和抗体的浓度,在某些情况下,ADA可能只在超过一定滴度阈值的情况下才会增加药物体内清除率。 •人抗鼠抗体(Human Anti-Murine Antibody,HAMA):对存在于鼠源或人源化的mAb药物分子上的鼠原表位的人类抗体。从字面上看,这个术语可以解释为:对某个mAb药物产生的ADA可能与其他含鼠序的抗体发生交叉反应。将含有鼠序的mAb药物给予ADA阳性的患者可能会是一个问题。当未确认ADA与其他鼠源抗体有交叉反应时,建议避免用HAMA代表对鼠源抗体药物的ADA。 •人抗嵌合体抗体(Human Anti-Chimeric Antibody,HACA):人类对存在于嵌合体mAb药物分子中非人类表位(通常是:人+另一物种,通常是小鼠)产生的抗体。从字面上看,这个术语可以解释为ADA可能与其他嵌合体抗体发生交叉反应,给ADA阳性受试者服用其他嵌合物抗体药物可能会是一个问题。当未确认ADA与其他嵌合体抗体发生交叉反应时,建议避免使用HACA代表对嵌合体mAb药物的ADA。 •人抗人抗体(HAHA):对存在于人源化的或完全人类的mAb药物分子中的人/人源化的表位产生的ADA。从字面上看,这个术语可以解释为该ADA可能与其他基于人类序列的抗体发生交叉反应。因此,给ADA阳性的受试者服用其他人类mAb药物可能会是一个问题。当未确认ADA与其他基于人类序列的抗体发生交叉反应时,建议避免使用HAHA代表对人源或人mAb药物的ADA。 •风湿因子(RF):一种内源性免疫球蛋白,通常结合IgG的Fc部分。RF通常存在于患有自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)患者的血清中。风湿因子有时也会出现在其他疾病患者,甚至健康个人的血清中,并可能干扰ADA检测方法。 •预先存在的ADA:指在治疗前(或临床研究开始之前),受试者体内存在的与生物药反应的抗体。此术语与“基线ADA”类似,严格地用于代表治疗开始前检测到的与药物反应的抗体,而不论这种反应的起因(即无论患者是否在过去接受同一药物,或因接触其他药物/抗原后,所产生的能交叉反应的抗体)。 •治疗引起的ADA:在服用生物药之后产生的新ADA(血清转化),即在没有预先存在的ADA的受试者中,在最初服用药物后的任何时间内形成的ADA。 •治疗增强的ADA:预先存在的ADA,在服用生物药后被提升到更高水平。即在初始服用药物后的任何时间内,ADA的滴度以科学合理的倍数(如4倍或9倍)超出基线滴度。 •ADA流行率(prevalence:):所有在任何时间点具有药物反应抗体(包括预先存在的抗体)的受试者与可以评估的人群的比值。此术语与 ADA 发生率不同(见下文)。 •ADA发生率(incidence):在研究期间发现有血清转化或增强其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治疗-出现ADA”的同义词,ADA发生率为治疗引起的和因治疗增强了的ADA阳性受试者的总和与可以评估的人群的比值。术语“ADA比率(rate)”不应用于代表ADA发生率,因为“rate”通常意味着一个测量单位随时间的变化,而"发生率"是测量单位与相关单位总群体的比值。此术语与 ADA 流行率不同(见上文)。 •滴度(titer):样本中ADA水平的准定量表达。通过采用基于连续倍比稀释的测试方法,滴度被定义为样品(包括MRD,最低稀释度)产生阳性结果(即高于预定的“切点”值的结果)的最高稀释倍数的倒数,例如,稀释1/100=滴度为100。滴度也可以在用对数转换后呈现。或者在切点值处,通过从稀释曲线插入值,来推导滴度。临床免疫原性的分析与报告 与预定的临床研究策略(如:在关键临床研究中设定的剂量)相关的综合性的免疫原性分析策略和计划对于阐明免疫原性数据的临床相关性至关重要。 应当使用灵敏和验证过的分析方法对ADA进行测试,并采用适当的策略来阐明免疫原性。在检测到ADA之后,特别是在后期临床研究中,需要评估ADA反应的强度(滴度)与其体外的中和能力。ADA的其他特征,如免疫球蛋白亚型(subclass)或等型(isotype)的测定、域映射(domain-mapping)、相对结合亲和力、与内源性蛋白质的交叉反应性或ADA的补体激活能力,也可能需要评估,但这往往取决于对特定产品、特定临床适应症或某些基于风险评估的需要。 还可以根据动力学特性进一步描述ADA的属性,即药物暴露后,什么时候这些抗体最早出现(ADA的发生,onset)以及持续多长时间(ADA的持续时间,duration)。ADA的任何上述属性和动力学特征都可能与其临床效果相关。因此,临床研究的ADA结果可以表述为:(a)ADA免疫反应的特征;(b)ADA与药代动力学(PK)的关系,以及药效动力学(PD)生物标志物的关系;(c)ADA与所测试药物的临床安全性和有效性的关系。 ADA的临床后果可能从没有明显临床效果到疗效缺失(初级治疗失败)、疗效损失(次级治疗失败)或因生物药物暴露量改变而药效增强、药物不良反应(与给药有关的全身或部位反应),以及严重的药物不良反应(过敏和与内源性分子的交叉反应和中和相关的独特的临床问题)。因此,详细考察ADA或其属性与各种临床后遗症之间的任何关联就变得非常重要。 一方面,清除性ADA的免疫反应(对PK的影响明显)和非清除但是中和性的ADA响应(如低滴度的NAb对PD的明显影响)可能会对临床疗效产生负面影响,但另一方面,ADA的存在并不一定排除ADA阳性患者使用该药物,因为临床药效最终取决于ADA对PK和PD的影响程度。因此,ADA与PK/PD的关系是一个重要的附加考虑因素,但并不一定就会导致临床上的不良后果。 特别声明 本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方,请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道等公开渠道,不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。 参 考 文 献1. 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  • 10月1日起,北上广琼试点实施《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》
    2021/09/14
    日前,国家卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》(以下简称《管理办法》),该《管理办法》将于2021年10月1日在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施。 《管理办法》中明确医疗卫生机构开展临床研究,均应通过科学性审查和伦理审查,应充分尊重研究对象的知情权和自主选择权。根据临床研究的研究类型及潜在风险进行分类管理,加强对临床研究的全过程监管。有条件的医院,应考虑在同一部门下进行统一管理,建立专业的监督管理队伍。鼓励积极开展临床研究交流和培训,注重加强对研究者的培训和管理。 《管理办法》全文如下: 医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)第一章 总则 第一条 为规范临床研究管理,提高临床研究质量,促进临床研究健康发展,提升医疗卫生机构诊断治疗、预防控制疾病的能力,根据《基本医疗卫生与健康促进法》《科学技术进步法》《执业医师法》《药品管理法》《医疗机构管理条例》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等有关法律法规及部门规章,制定本办法。 第二条 医疗卫生机构开展的研究者发起的临床研究(以下简称临床研究)是指医疗卫生机构开展的,以人个体或群体(包括医疗健康信息)为研究对象,不以药品医疗器械(含体外诊断试剂)等产品注册为目的,研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动。 本办法所称医疗卫生机构包括各级各类医疗机构、疾病预防控制机构、采供血机构、妇幼保健机构。 第三条 医疗卫生机构开展临床研究是为了探索医学科学规律、积累医学知识,不得以临床研究为名开展超范围的临床诊疗或群体性疾病预防控制活动。 所有临床研究均应通过科学性审查和伦理审查。 临床研究过程中,医疗卫生机构及其研究者要充分尊重研究对象的知情权与自主选择权。 第四条 医疗卫生机构及其研究者开展临床研究应当取得法律法规要求的临床资质,具备相应的能力和必要的资金保障。 第五条 医疗卫生机构是临床研究实施的责任主体,开展临床研究应当遵守有关法律法规、部门规章及有关规范性文件和技术准则、伦理规范的要求,制定切实有效的临床研究管理实施细则,建立健全保障科学、规范、有序开展临床研究的组织体系、质量体系、利益冲突防范机制和研究对象权益保护机制,加强对临床研究的质量保证和全过程管理。积极支持和组织开展临床研究学术交流和培训。 医疗卫生机构应当结合自身实际,合理判断临床研究的风险,结合研究类型、干预措施等对临床研究实行分类管理。 第六条 临床研究的主要研究者对临床研究的科学性、伦理合规性负责,应当加强对其他研究者的培训和管理,对研究对象履行恰当的关注义务并在必要时给予妥善处置。 临床研究的主要研究者和其他研究者应当遵守科研诚信。根据有关法律法规、部门规章、有关规范性文件、技术准则、伦理规范及医疗卫生机构制定的规章制度要求,加强对临床研究过程的自查,及时如实报告有关事项。 第七条 省级及以上卫生健康行政部门应当设立专家委员会或遴选有关专业机构,全面掌握并定期梳理辖区内医疗卫生机构开展临床研究情况,通过专业学术指导、伦理审查监督、研究资金支持等方式,加强对临床研究的监督管理和统筹协调,支持和组织开展临床研究学术交流和培训,促进临床研究的质量提升和效能提高。 第八条 在突发公共卫生事件应急响应期间,根据突发公共卫生事件应急响应范围,省级及以上卫生健康行政部门或其确定的专业机构,可以在科学论证的基础上,牵头组织省域范围内或全国范围内的临床研究。 医疗卫生机构自主开展的临床研究与上述研究发生冲突时,医疗卫生机构应优先保障完成上述研究,同时暂停医疗卫生机构自主开展的临床研究受试者新入组。 第二章 基本分类及原则性要求 第九条 根据研究者是否基于研究目的主动施加某种干预措施(以下简称研究性干预措施),临床研究可以分为观察性研究和干预性研究。 第十条 开展观察性研究,不得对研究对象施加研究性干预措施,不得使研究对象承担超出常规诊疗或疾病防控需要的额外健康(疾病)风险或经济负担。 研究对象因参加观察性研究接受超出常规诊疗或疾病防控需要的额外检查、检验、诊断等措施,可能造成的风险超出最小风险的,参照干预性研究管理。 第十一条 开展干预性研究,研究性干预措施应当符合医学的基本理论和伦理规范、具有扎实的前期研究基础、制定科学规范的研究方案和风险预案、通过科学性审查和伦理审查。 医疗卫生机构和研究者应当对干预性研究可能出现的风险进行评估,具备与风险相适应的处置能力,妥善保护干预性研究的研究对象(以下简称受试者)的健康权益,不得违反临床研究管理规定向受试者收取与研究相关的费用,对于受试者在受试过程中支出的合理费用还应当给予适当补偿。 干预性研究一般由三级医疗机构、设区的市级及以上卫生机构牵头开展,其他医疗卫生机构可以参与干预性研究。 研究性干预措施为临床干预措施的,应当建立多学科研究团队,成员必须包括具备相应执业资格的医师,研究过程中涉及的医学判断、临床决策应当由其作出,原则上主要研究者须具备相应的医师执业资格。 第十二条 以上市后药品、医疗器械等产品为研究性干预措施的临床研究,一般在遵循产品临床应用指导原则、临床诊疗指南和说明书的前提下开展。 当同时满足下列条件时,可以超出上述范围开展干预性研究。 (一)在临床研究管理体系完备的三级甲等医院或与之具有相同医疗技术水平和医疗保障能力的医院开展。 (二)针对严重危害人的生命健康或者严重影响生存质量且目前无确切有效干预措施的疾病,或者虽有确切有效的干预措施但不可获取或者研究性干预措施具有显著的卫生经济学效益。 (三)有体外实验手段、动物模型的,相关实验研究结果应当支持开展临床研究;或者观察性研究结果提示确有必要开展干预性研究。 (四)使用方法不超过现有说明书的用法用量,预期人体内药物浓度(或生物效应)可以达到有效浓度(或有效水平);或使用方法虽超过现有说明书用法用量但有充分证据证明其安全性、耐受性良好,或具有明确的风险获益评估证据且具有良好风险控制措施。 第十三条 以手术和操作、物理治疗、心理治疗、行为干预、临床诊疗方案、群体性健康措施、生物医学技术等为干预措施的临床研究,应当使用已经批准上市的药品、医疗器械等产品并在产品批准的适用范围内或在符合产品临床应用指导原则的前提下开展。 第十四条 对已经得到充分验证的干预措施,不得开展无意义的重复性临床研究。 第三章 组织管理 第十五条 开展临床研究的医疗卫生机构应当设有临床研究管理委员会,并明确专门部门(以下称临床研究管理部门)负责临床研究管理。 医疗卫生机构应当为临床研究管理配备必要的管理人员和条件保障。 第十六条 临床研究管理委员会由医疗卫生机构相关负责人、相关职能部门负责人和临床研究专家代表组成,负责医疗卫生机构临床研究的决策、审核、管理和监督。 第十七条 临床研究管理部门在临床研究管理委员会指导下,负责临床研究的立项审查、过程管理、质量管理、合同管理、结项管理和档案管理等工作,并协调科学性审查和伦理审查。 第十八条 医疗卫生机构应当制定临床研究科学性审查管理制度、细则和工作程序,组织开展科学性审查。 第十九条 医疗卫生机构应当按照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》要求,建立医疗卫生机构伦理(审查)委员会,健全工作制度,提供工作条件,保障伦理(审查)委员会独立开展伦理审查。 第四章 立项管理 第二十条 临床研究实行医疗卫生机构立项制度,未经医疗卫生机构批准立项的临床研究不得实施。 根据法律法规等要求,临床研究涉及行政审批、备案、登记、注册等事项的,在未按要求完成上述事项之前,医疗卫生机构不得批准研究者启动实施临床研究。 第二十一条 主要研究者应当制定临床研究方案,并按照要求向医疗卫生机构临床研究管理部门提交临床研究方案和相关资料,接受全程管理。 第二十二条 医疗卫生机构应当按照科学性审查制度、细则和工作程序,独立开展科学性审查。 科学性审查的内容应当包括研究的合理性、必要性、可行性,以及研究目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等。 科学性审查的专家应覆盖临床研究所属专业领域和研究方法学领域。干预性研究的科学性审查一般应邀请本机构外专家参加。 第二十三条 医疗卫生机构伦理(审查)委员会按照工作制度,对临床研究独立开展伦理审查,确保临床研究符合伦理规范。 第二十四条 临床研究管理部门应当对提交的材料进行审核。有以下情形之一的,不予立项: (一)不符合法律、法规、规章及规范性文件要求的; (二)未通过科学性审查和伦理审查的; (三)违背科研诚信规范的; (四)研究前期准备不足,临床研究时机尚不成熟的; (五)临床研究经费不足以完成临床研究的; (六)药品、医疗器械等产品不符合使用规范的; (七)临床研究的安全风险超出实施医疗卫生机构和研究者可控范围的; (八)可能存在商业贿赂或其他不当利益关系的。 研究者应当签署利益冲突声明并与研究方案等一并提交医疗卫生机构审查,在发表研究结果时应当如实披露。 第二十五条 医疗卫生机构受其他机构委托、资助开展临床研究或者参与多中心临床研究的,应当与委托、资助机构或多中心临床研究牵头机构签订临床研究协议,明确双方权利、义务及责任分担等。 牵头机构对临床研究负主体责任,参与机构对本机构参与的临床研究内容负责。 参与机构应当根据自身情况对多中心研究中是否采用牵头机构科学性审查、伦理审查意见进行规定。 第二十六条 在医疗卫生机构立项审核通过时,临床研究的有关信息应当在国家医学研究登记备案信息系统(以下简称系统)按要求完成上传。鼓励医疗卫生机构和研究者在临床研究提出、科学性审查、伦理审查、立项审核等环节,实时在系统上传临床研究有关信息。 研究者应当如实、准确、完整填写临床研究信息,临床研究管理部门、伦理(审查)委员会等应当分别在系统填写并上传科学性审查、伦理审查和医疗卫生机构立项审核意见。 医疗卫生机构应当对临床研究信息的真实性、准确性、完整性等进行审核,并对相关内容负责,医疗卫生机构审核后完成信息上传。在系统填写临床研究信息,应当使用规范汉字,涉及专业术语的应当符合学术规范。 完成信息上传的临床研究由系统统一编号。 第二十七条 多中心研究由牵头医疗卫生机构的研究者在系统填写,牵头机构和参与机构的临床研究管理部门、伦理(审查)委员会根据要求在系统上确认或上传有关补充材料、提交审核意见,并分别对有关信息的真实性、准确性、完整性负责。 第二十八条 完成信息上传的临床研究有关信息,通过系统或国家卫生健康委明确的平台向社会公开,接受同行和社会监督。 第五章 财务管理 第二十九条 医疗卫生机构应当根据国家法律法规规定和文件要求,建立临床研究经费管理制度,对批准立项的临床研究经费纳入单位收支进行统一管理,专款专用。 医疗卫生机构内设科室、部门和个人不得私自收受临床研究经费及物品。 第三十条 研究者应当严格执行本医疗卫生机构规章制度,合理使用研究经费,不得擅自调整或挪作他用。 第三十一条 医疗卫生机构或研究者严禁违规向受试者或研究对象收取与研究相关的费用。 第六章 实施管理 第三十二条 研究者应当严格按照批准的方案开展临床研究,稳慎、积极推动临床研究开展,如实记录临床研究过程和结果并妥善保存,配合医疗卫生机构及卫生健康行政部门完成对临床研究的监督检查。 第三十三条 在研究过程中,研究者需要对已立项的临床研究项目进行变更的,应当向医疗卫生机构临床研究管理部门报告。 临床研究管理部门应当按照科学性审查和伦理审查制度组织评估,对涉及研究目的、研究方法、主要研究终点、统计方法以及研究对象等实质修改的,应当重新进行科学性和伦理审查。 对需要重新审查的,应当及时启动审查。 第三十四条 研究者可以申请暂停或终止临床研究。 申请暂停或终止临床研究的,应当向临床研究管理部门报告并说明原因。医疗卫生机构应当按照临床研究全过程管理制度,作出是否同意暂停或终止的决定。 暂停或终止的干预性临床研究,已经有受试者入组的,医疗卫生机构及研究者应当制定方案,妥善保障已经入组受试者的权益。 第三十五条 医疗卫生机构应当对临床研究实施全过程监管,定期组织开展核查。主要研究者应当对负责的临床研究定期自查,确保临床研究的顺利进行。 第三十六条 医疗卫生机构应当加强临床研究的安全性评价,制定并落实不良事件记录、报告和处理相关的规章制度和规范标准,根据不良事件的性质和严重程度及时作出继续、暂停或者终止已经批准的临床研究的决定,并妥善保障已经入组受试者的权益。 第三十七条 医疗卫生机构应当建立受试者争议和投诉的处理机制,科学判定是否有损害及其产生的原因,合理划分责任,按照约定或有关管理规定,对受到损害的受试者进行合理的补偿或赔偿。 医疗卫生机构应当建立受试者和研究对象损害风险预防、控制及财务保障机制。 第三十八条 临床研究过程中出现如下情形之一的,在充分考虑受试者安全的前提下,医疗卫生机构应当暂停或者终止研究。 (一)存在违反法律法规、规章的行为; (二)存在违背伦理原则或科研诚信原则的行为; (三)研究过程中发现相关药品、医疗器械可能存在严重质量缺陷; (四)发现临床研究存在严重安全风险; (五)存在商业贿赂或其他不当利益关系; (六)违规使用研究经费的行为。 第三十九条 医疗卫生机构应当建立临床研究源数据的管理体系,实现集中统一存储,保障临床研究数据在收集、记录、修改、处理和保存过程中的真实性、准确性、完整性、规范性、保密性,确保数据可查询、可溯源。 第四十条 医疗卫生机构应当加强临床研究档案管理,如实记录并妥善保管相关文书档案。自研究结束之日起,档案保存年限不少于10年。在确保安全的前提下,可以实行电子归档。 第四十一条 临床研究发生启动、方案调整、暂停、终止、完成等情形时,医疗卫生机构和研究者应当在系统及时更新临床研究信息。 第四十二条 临床研究实行结项报告制度。临床研究终止或完成时,研究者应当及时分析研究结果,形成全面、客观、准确的研究报告。 临床研究管理部门应当对研究报告进行审核,并对该临床研究结项。 结项后的研究报告应当在系统上传,并向同行公开,加强学术交流。 第七章 监督管理 第四十三条 省级卫生健康行政部门应当依托系统加强辖区内临床研究的监测、评估、分析,实施监督管理。跨省域开展的临床研究的监督管理,由牵头医疗卫生机构所在地省级卫生健康行政部门牵头实施,参与医疗卫生机构所在地省级卫生健康行政部门配合实施。 省级卫生健康行政部门发现医疗卫生机构违反本办法规定,应当要求其立即改正,停止违规开展的研究、妥善保护受试者权益;发现医疗卫生机构临床研究管理体系及临床研究过程管理存在系统性、结构性问题,应当要求医疗卫生机构暂停所有临床研究,进行整改;并按照相关法律法规给予行政处罚及处分。有关监督检查情况,应当定期通报。 被要求停止的临床研究,由省级卫生健康行政部门在系统更新该临床研究有关行政监管信息并予以公布。 第四十四条 省级及以上卫生健康行政部门设立的专家委员会或其遴选的专业机构,应当依托系统对辖区内医疗卫生机构开展的临床研究进行技术核查,对科学性不强、伦理不合规、研究过程管理不规范以及违反本办法有关规定的,应当及时建议其所在医疗卫生机构停止相关研究、妥善保护有关受试者的合法权益;发现医疗卫生机构临床研究技术管理体系及临床研究技术管理存在系统性、结构性问题,应当建议医疗卫生机构暂停所有临床研究,进行整改。 有关技术核查情况,应向有关卫生健康行政部门反馈并提出处理建议,定期向辖区医疗卫生机构通报。 第四十五条 医疗卫生机构应当加强本机构开展临床研究情况的监督检查,发现研究者擅自开展临床研究、实质性调整研究方案未经医疗卫生机构批准或者违规收受临床研究经费等,应当按照有关规定处理。 第四十六条 未经医疗卫生机构批准,研究者擅自开展临床研究、调整已批准研究方案或者违规收受临床研究经费的,省级卫生健康行政部门和医疗卫生机构应当按照相关规定予以相应处理;医疗卫生机构未履行监督管理职责的,由相关卫生健康行政部门依法处理。构成犯罪的,移交司法机关依法处理。 第八章 附则 第四十七条 干细胞临床研究按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》管理,非产品研制的体细胞临床研究参照《干细胞临床研究管理办法(试行)》管理。 第四十八条 中医临床研究不纳入试点。 第四十九条 本办法自2021年10月1日起试行,此前有关规范性文件的要求与本办法不一致的,在试行期间,以本办法为准。 关于博济医药 临床研究服务: 博济医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍,可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年,博济医药服务的客户超1000家,完成800多项临床试验项目,助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验,服务项目涵盖临床研究各个领域,在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 博济医药在全国设有40多个临床监查网点,与全国近600个临床试验机构展开合作,并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统,控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。
  • CDE发布两大指导原则,涉及药物临床研究有效性分析和随机分配
    2021/09/09
    ​昨日(9月8日),CDE发布了《药物临床研究有效性综合分析指导原则(征求意见稿)》和《药物临床试验随机分配指导原则(征求意见稿)》,两份文件涉及药物临床研究有效性分析和随机分配两个方面,征求意见时间均为1个月。 《药物临床研究有效性综合分析指导原则(征求意见稿)》共涵盖引言,单项临床研究概述,有效性结果的整体分析,亚组人群分析,与推荐给药剂量相关的临床信息分析,长期有效性、耐受性和停药分析,监管考虑,参考文献等8个方面,征求意见时间为1个月。 文件合集 《药物临床试验随机分配指导原则(征求意见稿)》共涵盖概述,临床试验中常用的随机分配方法,临床试验中随机分配的实施和管理,其他考虑,参考文献等5个方面,征求意见时间为1个月。 文件合集 关于博济医药 临床研究服务:博济医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍,可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年,博济医药服务的客户超1000家,完成800多项临床试验项目,助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验,服务项目涵盖临床研究各个领域,在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 博济医药在全国设有40多个临床监查网点,与全国近600个临床试验机构展开合作,并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统,控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。
  • 最新消息!国家药监局发布《药品上市后变更管理办法(试行)》
    2021/01/13
    今天(1月13日)下午,国家药监局官网发布了《药品上市后变更管理办法(试行)》的公告。《药品上市后变更管理办法(试行)》共涵盖总则,变更情形,变更管理类别确认及调整,变更程序、要求和监督管理,附则5大章节35项条款。值得一提的是,为配合《药品上市后变更管理办法(试行)》的实施,公告中还专门发布了《关于实施<药品上市后变更管理办法(试行)>的说明》《<药品上市后变更管理办法(试行)>政策解读》《药品上市许可持有人变更申报资料要求》三个附件文件。《药品上市后变更管理办法(试行)》予发布之日起正式实施。为贯彻《药品管理法》有关规定,进一步加强药品上市后变更管理,国家药监局组织制定了《药品上市后变更管理办法(试行)》,现予发布,自发布之日起施行,此前规定与本公告不一致的,以本公告为准。各省级药品监管部门应当落实辖区内药品上市后变更监管责任,细化工作要求,制定工作文件,明确工作时限,药品注册管理和生产监管应当加强配合,互为支撑,确保药品上市后变更监管工作平稳有序开展。特此公告。附件:1.药品上市后变更管理办法(试行)2. 关于实施《药品上市后变更管理办法(试行)》的说明3. 《药品上市后变更管理办法(试行)》政策解读4. 药品上市许可持有人变更申报资料要求   国家药监局   2021年1月13日
  • CDE官网发布《晚期肝细胞癌临床试验终点技术指导原则》
    2020/12/23
    11月30日,CDE官网发布了《晚期肝细胞癌临床试验终点技术指导原则》。该文件包含了晚期肝细胞癌常用终点指标、探索性试验设计及终点考虑、关键注册试验设计及终点考虑等5大章节,于11月30日正式实施。
博济医药
Boji pharmaceutical
  • 成立时间
    创建于2002年
  • 所属行业
    合同研究组织
  • 市场地位
    国内CRO龙头企业;国际知名企业。
  • 员工数量
    近700多名医药研究人才
  • 发展历程

    经过十八年的发展,博济已发展成为能提供一站式全流程服务的CRO,在技术实力、服务质量等多方面处于行业领先位置,成为我国本土CRO公司的龙头企业。

  • 企业文化
    战略目标: 巩固国内领先 实现国际领先 打造百年品牌。经营理念: 替客户着想 为客户服务 与客户共进步 致力于提供新药临床前研究。
合作理念

我公司一直秉承“专业、诚信、进取、和谐”的理念,在新药临床研究领域经过近十年的风雨征程,实现了飞速的发展和跨越,取得了令人瞩目的成绩。

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