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博济医药科技股份有限公司
股票代码为（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家为国内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务(CRO)的型高新技术企业，同也提供药品上市许可持有人(MAH)服务。
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药品研发“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理和统计分析、上市后再评价、技
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药品研发“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理和统计分析、上市后再评价、技术成果转化等，同时提供药品向美国、欧盟注册申报服务。
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博济研语第八讲|创新医疗器械“大航海时代”，如何绘制精确“航海图”
作者：广州博济医药 时间：2020-09-14 来源：广州博济医药
如果把创新医疗器械看作是一艘“远洋航船”，那么当下便是一个千帆竞渡、百舸争流的“大航海时代”。创新医疗器械临床试验的过程就如同在大海中进行远洋航行，这趟“远洋航行”的目的地是验证创新医疗器械这艘“远洋航船”的安全性和（或）有效性。

然而，海洋并非风平浪静，时常乌云密布、疾风骤雨、暗礁丛生。所以，需要创新医疗器械这艘“远洋航船”的“拥有者”（申办方）、船上的“老船长”（CRO公司的临床方案初稿撰写人、资深临床专家、统计师）、资深水手（PM、CRA、CRC等项目执行团队）共同绘制一个精确的“航海图”（临床试验方案设计），全面收集各项信息，仔细评估潜在风险，谨慎选择航行路线。

日前，博济医药子公司广州九泰药械技术有限公司医学部总监莫亚勤作客“博济研语”直播间，以《创新医疗器械临床试验方案设计》为题，向广大网友分享了创新医疗器械临床试验这趟“远洋航行”的“风险”与“磨难”。


一、临床试验方案设计“航海图”的“五项基本原则”



直播甫一开始，莫亚勤向广大网友分享了绘制临床试验方案设计 “航海图”的“五项基本原则”——PICOS原则：


1)人群 （Population）：即特定的患者或人群；
2)干预措施 （Intervention）：如诊断、治疗方法；
3)比较因素 （Comparator）：即对照措施或另一种可用于比较的干预措施；
4)观察指标 （Outcome）：即干预措施的诊疗效果；
5)设计类型 （Study design）：基本设计类型包括：平行对照设计、配对设计、交叉设计、单组设计。



二、临床试验方案设计“航海图”的“八大构成要素”



     随后，莫亚勤把“临床试验方案设计”这个航海图的结构拆解成了“八大构成要素”：


1)试验目的
2)受试人群：须明确规定受试者入选标准、排除标准
3)设计类型：基本设计类型包括：平行对照设计、配对设计、交叉设计、单组设计
4)比较类型：优效性设计、等效性设计、非劣效性设计
5)观察指标：有效性观察指标、安全性观察指标、筛查指标
6)观察周期
7)中心数量：单中心、多中心
8)样本数量




1.“航海图”的“构成要素之一”：试验目的


“确定远洋航行的目的地——临床试验目的，是绘制临床试验方案设计这个‘航海图’的第一步。”

莫亚勤强调：“临床试验方案设计的过程，就是一个提出问题和试图用数据回答问题的过程：提出问题以反映试验目的，回答问题则需要正确的方案设计。临床试验的方案设计，切忌过于模糊和宽泛，试验目的的设定需要明确、具体。因为临床试验目的决定了临床试验各设计要素，包括主要评价指标、试验设计类型、对照试验的比较类型等，进而影响临床试验样本量。”


2.“航海图”的“构成要素之三”：设计类型

紧接着，莫亚勤对临床试验设计类型进行了重点解析。临床试验基本设计类型包括：平行对照设计、配对设计、交叉设计、单组设计。

1)平行对照

平行对照中的对照类型包括“阳性对照”（已上市同类产品作对照、已上市相似产品作对照、标准疗法作对照）和“安慰对照”（如假处理对照、假手术对照等）。

首先，莫亚勤分享了“阳性对照”和“安慰对照”各自的适用条件。

关于阳性对照，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品，如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。

关于安慰对照，在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计可考虑安慰对照，此时，尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认，试验设计可根据具体情形，考虑标准治疗方法对照或安慰对照，需充分论证对照的选取理由。

随后，莫亚勤以磁疗产品为例分析了安慰对照的试用条件：对于磁疗产品，不推荐采用单组目标值作对照的设计。单组目标值设计要求，对于产品的有效性或安全性终点指标，必须有明确的、公认的标准存在。对于磁疗产品，目前无上述文件可供参考。因此，在评价磁疗产品临床试验中，尽可能采用“安慰治疗”作为对照组，以减少个体心理安慰效应。

2)配对设计

A.配对设计常见方法


a)对于治疗类产品，常见的配对设计方法为：同一受试对象的两个对应部位同时接受试验器械和对照治疗，试验器械和对照治疗的分配需考虑随机设计。

b)对于诊断类器械，若试验目的是评价试验器械的诊断准确性，常见的配对设计方法为：同一受试者/受试样品同时采用试验器械和诊断金标准方法或已上市同类器械来进行诊断。



B.配对设计的局限性

配对设计主要适用于器械的局部效应评价，具有一定的局限性。莫亚勤以面部注射用交联透明质酸钠凝胶的临床试验方案设计为例，对配对设计的局限性进行了剖析。

在莫亚勤看来：配对设计虽然在保证受试者基线一致性上比平行对照设计具有优势，但试验中一旦发生系统性不良反应则难以确认其与试验器械或对照器械的相关性，且需要排除面部左右侧局部反应的互相影响。

3)交叉设计

在交叉设计的临床试验中，每位受试者按照随机分配的排列顺序，先后不同阶段分别接受两种或两种以上的治疗/诊断。

此类设计要求前一阶段的治疗/诊断对后一阶段的另一种治疗/诊断不产生残留效应，后一阶段开始前，受试者一般需回复到基线状态，可考虑在两个干预阶段之间安排合理的洗脱期。

4)单组设计

A.单组目标值的概念和分类

首先，莫亚勤向广大网友解析了目标值的概念和分类。

“从大量历史数据库(如,文献资料或历史记录)的数据中得到的一系列可被广泛认可的性能标准，这些标准可以作为说明某类器械的安全性或有效性的替代指标或临床终点。”莫亚勤引用了美国FDA对目标值的定义对目标值的概念进行解析。

目标值可以分为两大类：客观性能标准（OPC：Objective performance criteria）、性能目标（PG：Performance goal）。

OPC是在既往临床研究数据的基础上分析得出，用于试验器械主要评价指标的比较和评价，经确认的OPC目前尚不多见。OPC通常来源于权威医学组织、相关标准化组织、医疗器械审评机构发布的文件。

当有合理理由不能开展对照试验而必须考虑开展单组目标值设计时，若没有公开发表的OPC，可考虑构建PG。然而，与OPC相比，采用PG的单组设计的临床证据水平更低。PG的实现/未实现不能立即得出试验成功/失败的结论，如果发现异常试验数据时，需要对试验结果进行进一步探讨和论证。

例如脱细胞角膜植片，适用于药物治疗无效需要进行板层角膜移植的感染性角膜炎患者。由于开展临床试验时市场上无同类产品，且与异体角膜移植对比存在角膜来源困难的问题，故采用PG单组设计进行临床试验，PG来源于异体角膜移植既往临床研究数据，由相关权威的专业医学组织认可。

B.单组设计的局限性

a)单组目标值法采用的是历史对照，试验的受试者与外部对照的受试者不是来源于同一总体。受时间、空间的限制，难以从设计上控制选择性偏倚和评价偏倚。

b)由于缺乏同期平行对照，难以对不良事件与产品的相关性、以及不良事件发生率进行科学的评价。因此单组目标值法一般仅适用于安全性良好、不良事件发生率很低的产品/适应证。

c)由于没有同期对照组的原因，单组目标值法原则上仅适用于非自限性疾病/适应证至少在临床试验的疗效评价阶段自愈、症状缓解或部分缓解的可能性较小。




C.单组设计的适用条件

a)当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻了解时。

b)当设置对照在客观上不可行时，方可考虑采用单组目标值设计。例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行；再比如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等。




D.单组设计的“实施五步法”

随后，莫亚勤向与会者介绍了实施单组目标值临床试验的“实施五步法”。

a)确定评价指标：根据专业知识确定本医疗器械的有效性和/或安全性指标，这些指标可充分反映其有效性和安全性；

b)确定好目标值：根据历史数据（或审评机构）确定这些指标的目标值；

c)确定受试人数：根据目标值确定该临床试验所需受试者人数；

d)接受器械治疗：将所有受试者均接受该医疗器械的治疗（或检查），观察其有效性和安全性指标；

e)比较得出结论：最后，估计出点估计值与单侧可信区间（一般为95%单侧可信区间），然后与目标值进行比较，得出结论。




E.目标值的持续更新

莫亚勤强调：随着器械技术和临床技能的提高，OPC可能发生改变，需要对临床数据重新进行分析和再评价并更新目标值。

在直播的最后，莫亚勤总结道，良好设计的随机对照试验永远是我们的首选。创新医疗器械也尽可能选择与常规治疗手段相比较的优效性随机对照临床试验；如果不得不采取单组目标值的方案设计，目标值确定需要有确凿的科学依据、且预先设定，同时考虑历史对照的局限性，保守地估计目标值；另外，需定期再评价并更新目标值，以保持产品的先进性。


Q1：目前国内可吸收界面螺钉的临床试验采用哪种设计类型比较合理？

A1：随机对照研究。目前界面螺钉有非常多产品上市，可吸收界面螺钉可能目前没有同类产品上市，可选择不可吸收的界面螺钉作一个评估试验，选择一个临床上疗效及安全性公认较好的产品进行平行对照设计较为合理。


Q2：如果目前国内有可吸收界面螺钉进口产品上市？(接上)

A2：如果材料类似，吸收周期接近，原则上可以选择可吸收界面螺钉进口产品进行对照。


Q3：螺钉类的配套工具，是一起注册还是分开注册？

A3：按照医疗器械分类目录螺钉属于13无源植入器械，工具属于04骨科手术器械，原则上螺钉类的配套工具与螺钉需要分开注册。


Q4：我公司有一款创新医疗器械，预期适应症的治疗方法是用药物，无可对照器械，请问临床试验可以用何种方式？因为用我公司器械治疗的话，治疗周期一周，用药物治疗的话，治疗周期一个月，请问可以选用对照的方式吗？

A4：按照《医疗器械临床试验设计指导原则》，平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，尤其是设计良好的随机、盲法的平行对照研究可以有效避免选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，通常被优先考虑。对于治疗类产品，选择阳性对照时，应优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。

但是，对于创新医疗器械来说，此种设计的可行性受到器械固有特征的挑战。对于"Me-better"类的微创新产品可以选择其他品牌的同类产品作为对照，但是对于“Me-only”的创新产品而言，不可能采用已上市同类产品作为对照，这种情况下可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。因此，如果贵司的产品无同类或相似产品作为对照，原则可以选择当前的标准治疗方法，例如药物治疗作为对照。


Q5：请问临床试验的医院有什么要求呢？方案设计时是否需要考虑医院的因素？

A5：医疗器械临床试验，需要在已完成机构备案的医疗器械临床试验机构中进行。

选择研究中心时需要考虑研究者既往的研究经历，人员配备资质，医院的硬件条件，样本量，受试者来源量等，进行科学的估计。选择中心的数量并不是越多越好，增加中心数量，入组会加快，同时对我们项目的质量管理也会提出更高的要求。方案设计时也会将医院临床常规诊疗流程、诊疗条件作为考虑因素，需要确保试验方案具备科学性、可操作性。

Q6：请问观察周期是否可以与治疗周期一致？


A6：观察周期主要有两点考量，一是充分反映我们的评价指标，包括安全性和有效性，因此往往根据产品能够维持有效性的时间以及并发症的发生时间来确定。二是对于可降解/吸收的产品，原则上要观察到产品完全降解/ 吸收的时间。例如《钙磷/硅类骨填充材料注册技术审查指导原则》中指出：“为获得钙磷/硅类骨填充材料所有的安全性和有效性数据，临床试验的随访持续时间或者长于产品的降解时间，或者直至产品植入后的组织反应达到稳定状态。”


Q7：创新医疗器械适应症为可作用于多个骨骼部位，如何选择评价指标？（固定类的骨折）

A7：需要根据具体的适应症及临床试验的目的来选择临床试验的指标，如果是固定类的器械，骨折术后的愈合情况可以考虑作为评价指标，包括影像学评价以及功能评价。





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